Jak ničit nádorové buňky? Třeba virem rýmy

Je-li buňka ve stresu, je aktivován nádorový supresor p53, který nastartuje naprogramované „autodestrukční“ mechanismy, které eliminují z těla buňky infikované virem nebo vykazující jiné abnormality, například nádorové buňky. Jakmile je p53 vyřazen z činnosti (a neprodukuje tedy stejnojmenný protein), může z této buňky postupně vzniknout zhoubný nádor – anebo se v ní mohou nerušeně množit například adenoviry, které způsobují infekce horních cest dýchacích. Vědci se tedy zaměřili na způsob, jakým adenoviry dokážou deaktivovat p53.

„Adenovirus zneškodní tohoto "strážce genomu" nikoli přímou deaktivací proteinu p53, ale míří na samotný genom,“ vysvětluje Dr. Clodagh O'Sheová, molekulární bioložka, která je hlavní autorkou studie. „Zaútočí totiž na geny, na které se protein p53 (tedy produkt stejnojmenného genu) váže; doslova je zkomprimuje tak, že je nelze přečíst.“

Tumor-supresorová dráha p53 je deaktivována téměř ve všech případech rakoviny u lidí, kvůli čemuž nádorové buňky unikají normálním regulačním mechanismům. Dosud však není k dispozici cílená protinádorová léčba, která by byla zaměřena na deaktivovanou dráhu p53.

„Všechny typy cílené léčby, které dnes máme k dispozici, jsou založeny na malých molekulách, které inaktivují onkogeny (geny, které způsobí zvrhnutí normální buňky v buňku nádorovou). Jenže rakovinu nezpůsobují pouze geny podporující nekontrolovaný růst,“ tvrdí dr. O'Sheová. „Stejně významným faktorem je i ztráta funkce nádorových supresorů. Klíčovou otázkou ale zůstává – jak můžete cílit na něco, co už v buňce fakticky není?“

Odpověď zřejmě skrývají adenoviry. Ty si s sebou nesou protein označovaný jako E1B-55K, který se v infikovaných buňkách váže na p53 a způsobuje jeho degradaci. Kdyby ale adenoviry neměly E1B-55K, dokázaly by se replikovat pouze v nádorových buňkách, ve kterých je p53 již deaktivován. Potom – po vytvoření náležitého počtu kopií adenoviru – by napadená buňka praskla a celá tato armáda nových virů by se vydala vyhledat další nádorové buňky, zatímco ty zdravé by zůstaly nedotčeny, jelikož jejich dráha p53 funguje.

„Díky tomu jsou adenoviry skvělým kandidátem na onkolytickou léčbu rakoviny,“ potvrzuje dr. O'Sheová. „Jenže i když takto pozměněné viry odvedly svou práci, k našemu velkému překvapení léčebné odpovědi pacientů nekorelovaly s tím, zda dráha p53 v jejich nádoru byla či nebyla aktivní.“ Její tým se proto snažil přijít na příčinu tohoto nečekaného zjištění.

Spoluautor studie Conrado Soria si rychle zjistil, že nepřítomnost E1B-55K nepostihuje celou podstatu problému. „Neschopnost mutovaných virů replikovat se v normálních buňkách nebyla způsobena tím, že virus nedokázal degradovat p53,“ vysvětlil dr. Soria.

„V normálních buňkách, které nejsou vystaveny stresu, se p53 vyskytuje jen ve velmi nízkých koncentracích, neboť se rychle rozkládá. Dojde-li k poškození DNA, k aktivaci onkogenů nebo k infekci DNA viry, degradace p53 se zastaví a množství proteinu p53 v buňce rychle roste. Tento nárůst aktivuje cílové geny proteinu p53, které zablokují buněčný cyklus a indukují apoptózu (řízenou buněčnou smrt).“

„V našem případě se protein p53 přesně podle očekávání začal hromadit v buňkách napadených adenovirem, který postrádal E1B-55K. Navzdory tomu ale nedošlo k aktivaci cílových genů p53 a tedy ani k indukci apoptózy. Nakonec jsme zjistili důvod: virus disponuje dalším proteinem (označovaným jako E4-ORF3), který narušuje dráhu p53 zcela jiným mechanismem.“

Místo přímé deaktivace p53 tento malý protein zabrání vazbě p53 na jeho cílové geny tak, že modifikuje chromatin (hustě uspořádaný komplex DNA a proteinů zvaných histony, který udržuje organizaci chromozomů v buněčném jádře). Kvůli této modifikaci části chromozomů kondenzují na tzv. heterochromatin, čímž se cílové geny pro p53 „potopí“ do míst, kam se molekula proteinu p53 nedostane, a nemůže tedy aktivovat procesy vedoucí k apoptóze.

Autoři studie doufají, že díky těmto novým poznatkům budou moci pochopit způsob, jakým dochází k deaktivaci p53 a k umlčení tumor-supresorových genů v nádorových buňkách. „Náš výzkum razantně změnil dosavadní povědomí o tom, jak je protein p53 v buňkách napadených adenovirem deaktivován, a nakonec nám zřejmě umožní vyvinout skutečnou p53-selektivní onkolytickou léčbu,“ uzavírá O'Sheová.

Reference

1. Soria, C., Estermann, F. E., Espantman, K. C., O’Shea, C.C. Heterochromatin silencing of p53 target genes by a small viral protein. Nature, 2010; 466 (7310): 1076 DOI: 10.1038/nature09307

Klíčová slova: p53, adenovirus, nádorové supresory, onkolytická léčba

30. 8. 2010 ecancermedicalscience

Zpět