Nové mutace související s nádorovými onemocněními
Abychom porozuměli biochemickým procesům stojícím za vznikem rakoviny, je nezbytná komplexní analýza mutací, které se v nádorových buňkách vyskytují. Limitujícím prvkem je ale počet dostupných sekvenačních technologií, které jsou vhodné buď pro malé množství vzorků, nebo genů.
Skupina vědců ze společností Genentech a Affymetrix a z Pensylvánské státní univerzity však nyní publikovala výsledky výzkumu, v rámci něhož použila novou metodu MRD (mismatch repair detection) k analýze více než 1500 genů ve 441 vzorcích nádorů. Jednalo se především o buňky z nádorů prsu, vaječníku, plic a prostaty s rozdílnými genetickými profily. Mezi zkoumanými geny bylo mnoho těch, u nichž je prokázán vztah k rakovině, případně jsou pokládány za vhodné cíle pro léčbu.
Celkem bylo v těchto vzorcích identifikováno 2576 somatických mutací a u téměř dvou třetin zkoumaných genů (967) byla nalezena mutace aspoň v jednom nádoru. U většiny mutací dosud nebyl publikován žádný vztah k některému z nádorových onemocnění. 85 procent nádorů mělo alespoň jednu mutaci v některém ze studovaných genů; nejvíce mutací bylo nalezeno u plicních nádorů, nejméně u prostaty.
Celkem u 77 genů byla prokázána statisticky významná prevalence mutací v souvislosti s rakovinou. Složení „statisticky významně zmutovaných genů“ se lišili mezi jednotlivými typy a podtypy nádorů, což naznačuje vysokou genetickou heterogenitu při rozvoji rakoviny. Mutace byly časté zejména u členů dvou rodin genů, u nichž je jejich blízký vztah k rakovině dobře známý (a proto také byly ve studii bohatě zastoupené): receptory spřažené s G-proteinem (GPRCs) a kinázy. Mnoho těchto proteinů je součástí transdukčních signálních drah, které jsou při onkologickém onemocnění přerušené, včetně dráhy JNK. Další analýza pak prokázala supresorovou roli významně často mutované kinázy v této signální dráze - MAP2K4.
Kombinace dvou typů analýz (analýza genových sekvencí a analýza počtu kopií) identifikovala 35 dalších genů souvisejících s rakovinou. Patří sem např. GNAS, gen kódující alfa subjednotku G-proteinu, která byla zmutovaná nebo amplifikovaná v mnoha vzorcích nádorů. Další G-alfa gen, GNAO1, byl nalezen mutovaný na strukturálně důležitých místech.
Tato studie potvrzuje a zvyšuje množství mutací, které byly dosud zjištěny v dosavadním výzkumu různých typů a podtypů nádorů. Autoři ji uzavírají s tím, že se ukazuje, že „každý nádor je jedinečný, dokonce i v rámci daného typu a podtypu“. Porozumění této diverzitě pak umožní mnohem sofistikovanější stratifikaci pacientů a ukáže další cestu k personalizované medicíně.
Další informace
- Kan, Z., Jaiswal, B.S., Stinson, J., et al. (2010). Diverse somatic mutation patterns and pathway alterations in human cancers. Nature 466, 869-873. doi: 10.1038/nature09208
- ecancermedicalscience.com
Klíčová slova: mutace, gen
22. 10. 2010 ecancermedicalscience
