Slibné výsledky klinické studie nového léku: účinnější léčba rakoviny prsu?
Vědci z australského Melbourne zjistili, že jisté protinádorové léky, které jsou v současnosti testovány v souvislosti s léčbou některých typů leukémie, by mohly přinést novou naději na léčbu nejčastěji se vyskytujícího typu karcinomu prsu.
BH3-MIMETIKA
Proteiny rodiny BCL2 patří mezi základní regulátory programové buněčné smrti. Na základě znalosti struktury a funkční interakce BCL2 proteinů byla syntetizována řada nízkomolekulárních látek, které funkčně napodobují proapoptotické BCL2 proteiny ze skupiny BH3-only. Tato tzv. BH3-mimetika se vážou na BH3 vazebné místo BCL2 antiapoptotických proteinů (BCL2, BCLX/BCL2L1, MCL1 aj.), což způsobí uvolnění efektorových proapoptotických proteinů BAX a BAK z vazby na BCL2 antiapoptotické proteiny. To vede jednak k přímému apoptotickému účinku, jednak k senzitizaci na širokou paletu protinádorových látek. BH3 mimetika se dělá na „nespecifická“, u nichž se předpokládají ještě jiné mechanismy účinku než pouze BH3 mimikry, a „specifická“.
Mezi „nespecifická“ BH3 mimetika patří gossypol, přírodní produkt izolovaný ze semen balny, a jeho deriváty s výhodnějšími farmakologickými vlastnostmi, např. apogossypol. Dalším „nespecifickým“ BH3 mimetikem je derivát indolu obatoclax (GX015-070). V preklinických studiích prokázal významný proapoptotický účinek a potvrdil signifikantní protinádorový synergismus s větším počtem protinádorových látek (bortezomib, TRAIL, melfalan aj.).
Prvním „specifickým“ mimetikem byl až ABT-737, nejúčinnější a nejvíce specifické mimetikum současnosti. ABT-737 má vysokou afinitu k BCL2, BCLX/BCL2L1 a BCLW, avšak pouze velmi slabou afinitu vůči MCL1. Účinek ABT-737 plně závisí na deliberaci apoptotických proteinů BAX a BAK, což ho činí prvním „specifickým“ BH3 mimetikem.
Zdroj: Klener P., Klener P. jr.: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii. Grada Publishing, Praha 2010, 232 s.
Výzkumníci z Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research na preklinických modelech zjistili, že tzv. BH3-mimetika (viz box vpravo) představují možnost účinné léčby agresivních ER-pozitivních nádorů prsu, jsou-li podávány v kombinaci s tamoxifenem. ER-pozitivní nádory prsu přitom představují přibližně 70 % všech případů karcinomu prsu.
Expertní tým, v jehož čele stáli prof. Geoff Lindeman, prof. Jane Visvaderová, dr. François Vaillant a dr. Delphine Merinová, vyjádřil naději, že výsledky tohoto výzkumu povedou v nejbližších několika letech ke klinickým studiím s BH3-mimetiky při léčbě ER-pozitivního karcinomu prsu.
Prof. Lindeman, který působí zároveň jako klinický onkolog v Royal Melbourne Hospital, vysvětlil, že BH3-mimetika fungují na tom principu, že v nádorových buňkách neutralizují protein označovaný jako BCL-2, čímž tyto buňky učiní náchylnější k odumření. Až 85 % pacientek s ER-pozitivním karcinomem prsu má vysokou hladinu BCL-2, což je protein, který nádorové buňce zaručuje téměř „nesmrtelnost“ a může jí dodávat vysokou odolnost vůči chemoterapii i jiným léčebným metodám.
„Dr. Vaillant a dr. Merinová se zabývali účinkem přídavku BH3-mimetika ke standardní hormonální léčbě tamoxifenem v případech ER-pozitivních karcinomů prsu s luminální diferenciací B, u nichž byla zjištěna vysoká koncentrace BCL-2,“ uvedl prof. Lindeman. „Zjistili, že BH3-mimetikum označované jako ABT-199/GDC-0199 zlepšilo účinnost hormonální léčby: růst těchto agresivních nádorů byl zastaven nebo alespoň zpomalen. V jednom ze zkoumaných modelů kombinovaná léčba vedla dokonce k úplnému vymizení nádoru, zatímco standardní léčba přinesla jen částečný a dočasný užitek.“
Prof. Visvaderová podotkla, že je potřeba zaměřit se zejména na léčbu karcinomů prsu s luminální diferenciací B, což je agresivnější podtyp ER-pozitivních karcinomů prsu a má obecně horší prognózu. V této studii výzkumníci používali preklinické modely vzorků karcinomu prsu pocházející od melbournských pacientek s rakovinou prsu, které podstoupily chirurgický zákrok; na odebraných vzorcích si vědci otestovali, jak budou skutečné lidské nádory reagovat na léčbu.
„Jsme nadšeni našimi prvními výsledky a pevně doufáme, že budou velkým přínosem pro pacientky s rakovinou prsu,“ konstatovala prof. Visvaderová. „ER-pozitivní nádory prsu jsou nejčastěji se vyskytujícím typem rakoviny prsu, proto i malé zlepšení v dostupných metodách léčby by mohlo mít obrovský dopad, pokud by účinnější léčba mohla zabránit recidivě onemocnění,“ vysvětlila. „Zatím je však příliš brzy dělat předčasné závěry; výsledky našeho výzkumu bude nejprve potřeba důkladně otestovat v klinických studiích.“
Prof. Geoff Lindeman hovoří o výsledcích nejnovějšího výzkumu (video v původním anglickém znění):
Reference
- Vaillant F, Merino D, et al. Targeting BCL-2 with the BH3 mimetic ABT-199 in estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer Cell 2013; 24(1):120–129. doi: 10.1016/j.ccr.2013.06.002.
Klíčová slova: BH3 mimetika, ER-pozitivní nádory prsu
9. 7. 2013 Tisková zpráva Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research
